Aunque muy apreciada por su capacidad de actuar, las películas de Jolie hasta la fecha no habían tenido un éxito taquillero demasiado alto, pero al estreno de Lara Croft: Tomb Raider en 2001 hizo de ella una estrella internacional. Una adaptación del popular videojuego "Tomb Raider", Jolie estuvo obligada a crear un acento británico y someterse a clases de artes marciales para poder desempeñar el papel de Lara Croft. Fue elogiada en general por su desempeño físico, pero la película le generó comentarios negativos. Slant Magazine comentó: Angelina Jolie nació para actuar, en la película nos muestra una faceta de jugadora, la película es muy enfocada al juego y a nada más. La película fue un gran éxito taquillero llegando a reunir un promedio de 270 millones de dólares a nivel mundial. Ese mismo año, Jolie protagoniza junto a Antonio Banderas la película Pecado Original, basada en la novela de Cornell Woolrich. La película fue un gran fracaso crítico, The New York Times señaló: La película se sumerge, igual que el escote de Angelina Jolie.

En el 2002 interpretó a “Lanie Kerrigan” en Siete días y una vida una película que trata de un ambicioso reportero de televisión que morirá en una semana. La película fue mal recibida por los críticos, aunque la actuación de Jolie recibió comentarios positivos. Paul Clinton de CNN escribió: Jolie hace un excelente papel. A pesar que algunos de los puntos de la trama absurda en medio de la película, esta ganadora del Oscar, es muy creíble en su camino hacia el auto-descubrimiento y el verdadero significado de la vida plena.

Jolie vuelve a interpretar a “Lara Croft”, esta vez en la secuela titulada Lara Croft Tomb Raider: La cuna de la vida de 2003. No fue lucrativa como la antecesora pero logró recoger 156 millones de dólares en taquilla. Ese mismo año, protagonizó Amar peligrosamente, una película sobre los trabajos humanitarios en África. La película obtuvo críticas negativas y no le fue muy bien financieramente. Los Ángeles Times escribieron:
Jolie, como hizo en su papel ganador del Oscar en la película Inocencia interrumpida, puede traer electricidad y credibilidad a las películas que tienen una realidad por entender; hasta puede darle vida a un ser de videojuego como es el caso de "Tomb Raider". Sin embargo, este personaje es de carácter híbrido con malos libretos, imágenes de personas infestadas de moscas, sangre y tripas. Completamente en desacuerdo con su papel.

Kenneth Turan

Jolie protagonizó, junto con Ethan Hawke, la película Vidas ajenas de 2004, en el papel de “Illeana Scott”, una agente del FBI que viaja a Montreal para ayudar a resolver un crimen y termina persiguiendo a un asesino en serie. La película recibió diversos comentarios y The Hollywood Reporter llegó a la conclusión de que Angelina Jolie tiene un papel en el cual se siente como algo que ya ha hecho, y lo hace inconfundible al añadir un toque de emoción y glamour. Ese mismo año, hizo la voz de “Lola” un Pez ángel para la película de Dreamworks Shark Tale; el elenco incluía a Will Smith, Renee Zellweger y Robert de Niro. En ese mismo año, Jolie formó parte del elenco de la película Alejandro Magno de Oliver Stone, desempeñando el papel de “Olimpia”, madre de Alejandro. La película tuvo una mala aceptación del público al no gustar el enfoque que Stone le da a la bisexualidad de Alejandro Magno, pero internacionalmente logró ingresos de 139 millones de dólares.

Jolie solo hizo una película, la comedia de acción titulada Sr. y Sra. Smith de 2005, siendo su mayor éxito comercial, reuniendo un promedio de 470 millones de dólares mundialmente. La película, dirigida por Doug Liman, cuenta la historia de un matrimonio aburrido y ninguno sabe que el otro es un detective secreto. Jolie interpreta a “Jane Smith”. La película, en general, fue bien recibida y se elogió mucho la "química" de los dos protagonistas. The Star Tribune señaló:
Si bien la historia se siente azarosa, la película consigue un encanto gregario, una energía galopante, y la química termonuclear de las estrellas en la pantalla.

Colin Covert

En el 2006, Jolie apareció en la película de Robert de Niro, El buen pastor, una película que trata sobre los inicios de la CIA, de cómo se ha visto a través de los ojos de “Edward Wilson”, interpretado por Matt Damon. El papel de Jolie era el de “Margaret Russell” la esposa descuidada de “Wilson”. La película recibió críticas mixtas, según el Chicago Tribune, la edad de Jolie es convincente para el papel, y veo que no se preocupa de cómo su carácter frágil viene de una simpatía audaz.

Jolie debutó como directora con el documental A Place in Time de 2007, que trata sobre cómo es la vida en 27 ubicaciones diferentes del mundo en solo una semana; los compañeros y actores que trabajaron con Jolie en este proyecto fueron: Jude Law, Hilary Swank, Colin Farrell y Jonny Lee Miller. El documental está destinado para ser distribuido a través de la National Education Association, principalmente en la educación secundaria. Jolie protagonizó la película Un corazón Invencible, que trata sobre el secuestro y asesinato del reportero del “Wall Street” Daniel Pearl en Pakistán. Tuvo su estreno en el Festival de Cannes. The Hollywood Reporter describe la actuación de Jolie como buen medido y movimiento que ha desempeñado usando respeto y un firme agarre. La película le otorgó a Jolie su cuarta nominación al Globo de Oro y su tercera nominación a los premios Screen Actors Guild. Ese mismo año, Jolie desempeñó el papel de la madre de Robert Zemeckis en la animación épica Beowulf, que fue creada mediante la técnica de captura de movimiento.